Structure of BTK tyrosine kinase inhibitor

Tyrosinkinase-Inhibitoren

Arzt-Depesche

Mutationsanalyse weist Weg zu neuen Therapien

Nachdem nunmehr auch Resistenzen gegenüber kovalenten (nicht-reversiblen) Bruton-Tyrosinkinase-Inhibitoren (BTKi) bei der Behandlung von B-Zelltumoren beobachtet wurden, erhofft man sich durch ein tieferes Verständnis dieser Resistenzmechanismen neue wegweisende Therapieansätze. Die Analyse von Mutationen könnte dabei helfen.

Inzwischen ist bekannt, dass die bei der Therapie von B-Zell-Tumoren eingesetzten nicht-kovalenten (reversiblen) BTKi in der Lage sind, die sich gegenüber kovalenten (nicht-reversiblen) BTKi (z.B. Ibrutinib) entwickelten Resistenzen zu überwinden. Die Mechanismen der nunmehr auch gegenüber diesen nicht-kovalenten BTKi‘s beobachteten Resistenzen sind jedoch noch nicht genügend aufgeklärt.
Im Rahmen einer Studie wurden genetische Analysen bei Patienten mit refraktärer/rezidivierender (R/R) CLL durchgeführt, die im Rahmen der Phase I-II BRUIN-Studie den reversiblen BTKi - Pirtobrutinib verabreicht bekamen. Es gelang neun Patienten mit einer R/R CLL zu identifizieren, die unter der Behandlung mit Pirtobrutinib eine Resistenz gegenüber dem BTKi entwickelten. Diese war verbunden mit der Entstehung von Mutationen im Kinasedomain der BTK, die erst während einer Krankheitsprogression auftraten und die Resistenzen gegenüber kovalenten sowie nicht-kovalenten BTKi’s bewirkten. Zudem waren bei allen neun Patienten Mutationen in der Phosphoinositid-spezifische Phospholipase C (PLCγ2), einem Substrat von BTK und einem Signalmolekül im BTK-Signalpfad nachweisbar. Eine bei diesen  Patienten durchgeführte Analyse auf Transkriptions- und Proteinebene ergab eine Aktivierung des B-Zell-Rezeptorsignalpfades. Interessant dabei war, dass trotz der Mutationen in der BTK, die bekanntermaßen die katalytische Aktivität der Kinase herabsetzten, die B-Zell-Rezeptor- und AKT(Alpha Serine/Threonine-Proteinkinase)-Signalpfade auch unter Behandlung mit kovalenten sowie nicht-kovalenten BTKi aktiv waren. Somit wäre es naheliegend, dass eine gezielte Inhibition von Proteinen dieser noch aktivierten Signalpfade weitere Therapieoptionen darstellen könnten.

Nichtsdestotrotz sind nicht-kovalente BTKi’s derzeit eine erfolgsversprechende Therapieoption für Patienten mit CLL und weitere B-Zell-Tumoren, die zuvor mit kovalenten BTKi’s behandelt wurden und auf diese nicht mehr ansprechen. Die in der vorliegenden Studie identifizierten genetischen Mechanismen, die eine Resistenzentwicklung gegenüber neuen nicht-kovalenten BTKi’s bedingen, legen den Grundstein für neue therapeutische Möglichkeiten bei der Behandlung von B-Zell-Tumoren. GH

 

Quelle:

Wang E et al.: Mechanisms of Resistance to Noncovalent Bruton‘s Tyrosine Kinase Inhibitors. N Engl J Med. 2022; 386(8): 735-43

ICD-Codes: D13.7
Urheberrecht: 葉智海, CC BY-SA 4.0 , via Wikimedia Commons
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