Spendermakrophagen als Zielscheibe

Bei Organversagen im Endstadium ist eine Organtransplantation immer noch die beste Therapie.

Einerseits ist eines der Hauptziele, den Pool an Spenderorganen zu erweitern und die immunologische Verträglichkeit beim Spender zu verbessern. Andererseits gilt es auch, die nach einer Transplantation auftretenden Komplikationen wie ischämische Reperfusions-Schäden (ischaemiareperfusion injurys, IRIs), primäre Fehlfunktionen des Transplantats, akute zelluläre (acute cellular rejections, ACRs) sowie antikörperbedingte Abstoßungsreaktionen (antibody-mediated rejections, AMR) oder Vaskulopathien des Transplantats zu verhindern. Da aktuelle immunsuppressive Therapien vorwiegend die gesamte Immunantwort des Rezipienten unterdrücken, was zu schwerwiegenden Komplikationen führen kann, hat man in neueren Studien Makrophagen als Therapieziel näher betrachtet.

 

Die heterogene Population der Makrophagen besteht aus verschiedenen Zelltypen verschiedenen Ursprungs mit verschiedener Dynamik und Funktion. In den Lungen sind zu 80 % alveoläre und zu 20 % interstitielle Makrophagen anzutreffen. Nach einer Transplantation infiltrieren zirkulierende Monozyten des Rezipienten die Lunge und differenzieren zu alveolären und interstitiellen Makrophagen, die dann in der Lunge auf die Makrophagen des Spenders treffen. So induzieren im Falle einer Ischämie-Reperfusionsverletzung (IRI) nach Transplantation die Spendermakrophagen die anfängliche Immunreaktion. Die Monozyten des Rezipienten vermitteln die nachgelagerten Ereignisse. Donor- Makrophagen exprimieren zum Beispiel DAP12 (DNAX activating protein of 12kDa), ein transmembranes Protein, welches die Synthese eines neutrophilen Chemoattraktans erhöht. Eine Deletion von DAP12 hatte eine protektive Wirkung gegenüber IRI. Die nicht klassischen intravaskulären Donor- und die klassischen aus der Milz stammenden Rezipienten-Monozyten begünstigen unter anderem die Aktivierung von Neutrophilen im Transplantat. Ähnliches passiert nach einer Herztransplantation, wonach CCR2⁺(C-C chemokine receptor 2 exprimierende)- und CCR2- (CCR2 nicht exprimierende)-Spendermakrophagen in Kontakt kommen mit den aus Monozyten hervorgegangenen Makrophagen des Rezipienten. Gezeigt werden konnte, dass eine Deletion von CCR2+-Spendermakrophagen eine Verringerung der neutrophilen Extravasation und eine Aktivierung von Monozyten zur Folge hatte. Eine Deletion von CCR2--Spender-Makrophagen führte hingegen zu einer Erhöhung der Zahl an Neutrophilen, Monozyten und an aus Monozyten differenzierter Makrophagen. Nachgewiesen wurde zudem, dass CCR2⁺-Spender-Makrophagen Leukozyten mithilfe von TLR9 (toll-like receptor 9) und MYD88 (Myeloid differentation primary response 88) induzieren. Die nach der Transplantation einsetzende Ferroptose führt zum verstärkten Absterben von Kardiomyozyten, einem Schadensmuster, was wiederum Spender- Makrophagen aktiviert. So konnte man durch die Inhibition der Ferroptose das Absterben von Kardiomyozyten reduzieren und die neutrophile Infiltration unterdrücken.

 

Obwohl es noch sehr wenige Daten dazu gibt, ob eine Verminderung von Makrophagen, die Suppression deren Aktivität oder die Unterdrückung deren Effektormechanismus IRI und Abstoßungsreaktionen vermindert, deuten immer mehr Daten darauf hin, dass eine Manipulation von Spender-Makrophagen effizient sein könnte. Dazu wäre der Einsatz von Nanopartikeln oder Mizellen, die auf kurze Peptide zielen, von monoklonalen Antikörpern wie MLN1202 (Anti-CCR2-Antikörper) sowie bi- oder multispezifische Antikörper denkbar.

Großes Potenzial liegt auch in der Behandlung des Spenderorgans vor Transplantation. Auch die gezielte Beeinflussung vorgelagerter Mechanismen, die eine Entzündung oder Abstoßung des Transplantats hervorrufen, sowie von infiltrierender Monozyten und Makrophagen stellt eine weitere Therapieoption dar.

Zusammenfassend lässt sich feststellen, dass Therapien, die auf das Spenderorgan gerichtet sind, die Überlebenschancen des Transplantats erhöhen könnten sowie weniger schädlich für den Empfänger sein könnten. GH