Arzneimittelresistenz durch bakterielle Entertoxine

In dieser Studie konnte gezeigt werden, dass S. aureus und seine Toxine eine Resistenz gegen medikamenteninduzierten Zelltod in primären malignen T-Zellen von Patienten mit Sézary-Syndrom (SS) induzieren. Überstandslösungen von SE-produzierenden S. aureus, die aus der Haut von SS-Patienten isoliert wurden, schützten die malignen Zellen weitgehend vor Romidepsin-induziertem Zelltod, während mit Endolysin-behandelte SE-produzierende S. aureus und SE-negative S. aureus keinen Effekt zeigten. Da nur lebende S. aureus Exoproteine wie SE Typ A (SEA) exprimieren, deuten diese Ergebnisse darauf hin, dass der Effekt durch SE vermittelt wird. So konnte der hemmende Effekt auf die Romidepsin-induzierte Apoptose durch hochgereinigtes SEA vollständig repliziert und durch Antikörperblockade und Mutationen in der MHC-Klasse II-Bindungsregion von SEA, die die TCR-MHC-Klasse II-Vernetzung verhindern, aufgehoben werden. Die Studienergebnisse legen nahe, dass die durch SE-induzierte Arzneimittelresistenz eines der fehlenden Bindeglieder zwischen S. aureus und der Verschlechterung der Erkrankung sein könnte. SE induzierte zudem eine Resistenz der malignen T-Zellen auch gegenüber anderen Histondeacetylase (HDAC)-Inhibitoren wie Vorinostat und Resminostat, Chemotherapeutika wie Doxorubicin und Etoposid und Stoffwechselinhibitoren wie Oligomycin. Interessanterweise war die Induktion der Arzneimittelresistenz von der kontinuierlichen Präsenz von SE abhängig, was darauf hinweist, dass die Arzneimittelresistenz auch nach der Eradikation von S. aureus bei Patienten abnehmen kann. Somit könnte eine dauerhafte Kontrolle und Prävention der Hautbesiedelung durch S. aureus bei diesen Patienten einen möglichen günstigen klinischen Effekt haben. Die durch SE hervorgerufene Arzneimittelresistenz wurde weder durch eine direkte Interaktion von SE mit dem Arzneimittel noch durch eine Blockierung des Eintritts oder eine Erleichterung des Austritts vermittelt. Somit scheint die SE-induzierte Resistenz durch die zelluläre Reaktion auf SE vermittelt zu werden und nicht durch eine direkte Beeinträchtigung der Behandlung. In diesem Zusammenhang konnten mittels Sequenzierungsanalysen drei potenziell wichtige Signalwege identifiziert werden - NF-κB (Nuclear Factor Kappa B), TCR (T-Zell-Rezeptor) und STAT3 (Signal Transducer and Activator of Transcription 3) -, die mit der induzierten Arzneimittelresistenz in Verbindung stehen. Die Daten deuten darauf hin, dass S. aureus durch die Sekretion von SE eine Arzneimittelresistenz in malignen T-Zellen über zwei verschiedene Wege induzieren kann: (1) über einen direkten TCR-abhängigen Weg, der über die PKC(Proteinkinase C)-abhängige NF-κB-Signalisierung vermittelt wird, und (2) über einen indirekten JAK(Januskinase)-abhängigen Weg, der auf der SE-induzierten Zytokinproduktion in umliegenden T-Zellen oder in den malignen Zellen selbst entweder auto- oder parakriner Weise beruht. 
Insgesamt konnte gezeigt werden, dass S. aureus und seine Toxine eine Arzneimittelresistenz in malignen T-Zellen induzieren. Darüber hinaus unterstreichen die Ergebnisse die Notwendigkeit, bei Patienten mit CTCL neben der Behandlung der bösartigen Zellen auch die Besiedelung der Haut mit S. aureus zu adressieren.   GFI