CAR-T-Zelltherapie beim Glioblastom

CARv3-TEAM-E T-Zellen sind chimäre Antigenrezeptor (CAR)-T-Zellen, die so entwickelt wurden, dass sie sowohl das tumorspezifische Antigen der Variante III des epidermalen Wachstumsfaktorrezeptors (EGFR) als auch das Wildtyp-EGFR-Protein angreifen, indem sie ein T-Zell-aktivierendes Antikörpermolekül (TEAM) sekretieren. In dieser erstmals am Menschen durchgeführten, vom Prüfarzt initiierten offenen Studie wurden drei Patienten mit rezidiviertem Glioblastom mit CARv3-TEAM-E T-Zellen behandelt. Die Teilnehmer erhielten 10×10⁶ CAR-positive CARv3-TEAM-E-Zellen als einmalige Infusion über ein Ommaya-Reservoir. Bei keinem der Teilnehmer wurden dosislimitierende toxische Wirkungen beobachtet. Zu den unerwünschten Ereignissen des Grades 3, die zumindest möglicherweise auf das Prüfpräparat zurückzuführen sind, gehörten eine Enzephalopathie des Grades 3 für drei Tage bei Teilnehmer 1 und eine Fatigue des Grades 3 für acht Tage bei Teilnehmer 3. Teilnehmer 1 starb 63 Tage nach Studienende an einer Krankheitsprogression. Todesursache war eine gastrointestinale Perforation während der Behandlung mit Bevacizumab und Dexamethason, die nicht auf die Infusion von CARv3-TEAM-E zurückzuführen war. Bei den Teilnehmern 2 und 3 wurden in der Computertomographie (CT) des Brustkorbs vorübergehende Lungenknötchen und morgendliche Trübungen festgestellt, die bis auf Fieberschübe asymptomatisch waren und sich bei erneuter Bildgebung innerhalb von vier bis sechs Wochen spontan und vollständig zurückbildeten. Keiner der Teilnehmer erhielt Glukokortikoide während der anfänglichen Nachbeobachtungszeit oder aufgrund einer therapeutischen Indikation. 
Folgende drei Patienten wurden in die Studie eingeschlossen: 
Ein 74-jähriger Rechtshänder mit einem Glioblastom mit Wildtyp-Isocitratdehydrogenase (IDH) und methylierter O6-Methylguanin-DNA-Methyltransferase (MGMT) sowie positivem EGFRvIII und erhöhter EGFR-Kopienzahl wurde aufgrund eines Rezidivs nach Standardtherapie mit Bestrahlung und Chemotherapie mit Temozolomid in die Studie eingeschlossen. In der zu verschiedenen Zeitpunkten der Behandlungszyklen durchgeführten Flüssigbiopsie mit extrazellulärer Vesikel-RNA aus Liquor- und peripheren Blutproben zeigte sich während Zyklus 1 noch erhöhte Kopienzahlen von EGFRvIII und EGFR, die im Laufe der Zeit abnahmen und nach der Behandlung in den Liquorproben nicht mehr nachweisbar waren. Extrazelluläre vesikuläre RNA aus peripheren Blutproben, die vor und nach der Infusion entnommen wurden, zeigte ebenfalls eine Abnahme der Kopienzahl von EGFRvIII und EGFR. Eine MRT-Aufnahme am ersten Tag nach der einmaligen Infusion zeigte eine rasche Rückbildung des Tumors. Diese radiologische Verbesserung wurde durch weitere MRT-Aufnahmen in den folgenden zwei Wochen bestätigt, war aber letztlich nur vorübergehend. Aufgrund des ersten Ansprechens und mit Zustimmung der Zulassungsbehörden erhielt der Patient am Tag 37 eine zweite Infusion CARv3-TEAM-E-T-Zellen. Bei einer an Tag 72 nach einer im Intervall-MRT beobachteten Progression entnommene Biopsie, waren in Übereinstimmung mit den Ergebnissen der Flüssigbiopsie sowohl die Next-Generation-Sequenzierung als auch die immunhistochemische Analyse des Tumorgewebes negativ für EGFRvIII wies jedoch einen anhaltenden Anstieg der EGFR-Kopienzahl auf. 
Ein 72-jähriger Rechtshänder mit einem EGFRvIII-positiven, IDH-Wildtyp- und MGMT-methylierten Glioblastom wurde mit einem Rezidiv nach Standard-Strahlentherapie und eine Chemotherapie mit Temozolomid sowie eine tumortherapeutische Feldtherapie in die Studie eingeschlossen. Eine MRT-Untersuchung an Tag 2 nach Infusion zeigte eine Abnahme der Tumorquerschnittsfläche um 18,5%, die sich bis Tag 69 um weitere 60,7% gegenüber dem Ausgangswert vor der Infusion verringert hatte. Dieses Ansprechen verbesserte sich weiter und blieb auch bei der letzten Auswertung mehr als 150 Tage nach der einmaligen Infusion ohne Glukokortikoid- oder antiangiogene Therapie erhalten. Längsschnittliche Liquorbiopsien unter Verwendung extrazellulärer vesikulärer RNA aus Liquorproben zeigten eine Abnahme der Kopienzahl von EGFRvIII und EGFR im Laufe der Zeit, wobei die Kopienzahl in den Proben nach der Behandlung unter der Nachweisgrenze blieb. 
Eine 57-jährige Rechtshänderin wurde aufgrund eines Glioblastomrezidivs nach Bestrahlung und Chemotherapie mit Temozolomid in die Studie eingeschlossen. Das Glioblastom war IDH-Wildtyp, MGMT-unmethyliert, wies aber eine positive EGFRvIII-Expression und eine erhöhte EGFR-Kopienzahl auf. Bei dieser Patientin zeigte eine MRT-Aufnahme am 5. Tag nach einer einmaligen Infusion eine fast vollständige Rückbildung des Tumors, jedoch traten innerhalb eines Monats nach der Infusion Anzeichen eines Rezidivs auf. Während in der extrazellulären vesikulären RNA, die zu verschiedenen Zeitpunkten der Behandlung aus Liquorproben gewonnen wurde, anfänglich noch niedrige Kopienzahlen von EGFRvIII und EGFR nachweisbar waren, war dies später nicht mehr der Fall.
Diese Studie mit CARv3-TEAM-E T-Zellen liefert somit den Beweis, dass CAR-T-Zellen mehrere Oberflächenantigene gleichzeitig angreifen können, und bestätigt, dass EGFR ein geeignetes immuntherapeutisches Ziel beim Glioblastom ist. Darüber hinaus erwies sich der von den CAR-T-Zellen sezernierte T-Zell-aktivierende Antikörper trotz der weit verbreiteten Expression seines Zielmoleküls im systemischen Gewebe als sicher. Die Daten zeigen zudem, dass CAR-vermittelte Antitumorantworten bei Glioblastom-Patienten schnell erzielt werden können, selbst bei Patienten mit fortgeschrittener intraparenchymaler Hirnerkrankung. Doch trotz des bemerkenswerten Ansprechens in dieser Fallserie wurde bei zwei der drei Patienten eine mögliche Tumorprogression beobachtet, die zum Teil auf eine begrenzte Persistenz der CARv3-TEAM-E T-Zellen in den Wochen nach der Infusion zurückzuführen ist. Insgesamt rechtfertigen diese Daten eine zukünftige Evaluierung von CARv3-TEAM-E T-Zellen in Verbindung mit Strategien, die speziell auf eine Verbesserung der Dauerhaftigkeit der Behandlung abzielen.   GFI