Langzeit-Follow-up bestätigt Vorteil von Dasatinib und Blinatumomab

Nachdem der erste Bericht der D-ALBA-Studie eine molekulare Ansprechrate von 60% (nach Intention-to-treat 52%) für den primären Endpunkt (nach zwei Zyklen Blinatumomab) sowie Überlebensraten (OS) von 95% und krankheitsfreie Überlebensraten (DFS) von 88% nach 18 Monaten zeigte, liegen nun Langzeit-Follow-up-Daten der Studie vor. Bei einem medianen Follow-up von 53 Monaten betrug die DFS 75,8%, die OS 80,7% und die ereignisfreie Überlebensrate (EFS) 74,6%. Ein signifikant besseres DSF wurde bei den 17 molekularen Respondern am Ende der Induktion (100%) im Vergleich zu den nicht-molekularen Respondern beobachtet (68,6%). Dies deutet darauf hin, dass Blinatumomab auch bei Patienten mit suboptimalem frühen molekularen Ansprechen wirksam ist, möglicherweise durch Modulation des Wirtsimmunsystems. Patienten mit genetischen Veränderungen im IKZF1-Gen (IKZF1plus-Patienten) zeigten bei verlängerter Nachbeobachtung weiterhin signifikant schlechtere Ergebnisse, insbesondere wenn sie mit T315I-Mutationen assoziiert sind (Mutation im ABL1-Gen an Position 315 des Proteins, Aminosäurerest Threonin (T) ist durch Isoleucin (I) ersetzt). Die Ergebnisse für das OS  waren ähnlich. Die Hälfte der Patienten wurde nur mit einem TKI weiterbehandelt, wovon die meisten (93,3%) ein molekulares Ansprechen auf Dasatinib/Blinatumomab zeigten. 96,5% von diesen waren nach vier Jahren in kompletter hämatologischer Remission (CHR). Die meisten Patienten, die in der ersten CHR transplantiert wurden, wiesen eine minimale Resterkrankung (MRD+) auf, von denen 83,3% sich immer noch in CHR befinden und am Leben sind (mediane Nachbeobachtungszeit 49 Monate). Obwohl die Studie nicht darauf ausgelegt war, die Rolle der Stammzelltransplantation (SCT) zu definieren, wurde ein klarer Nutzen bei Patienten mit eine minimalen Resterkrankung (MRD+) beobachtet, während praktisch alle Patienten mit MRD- ohne SCT langfristig in der CHR verbleiben. Die längere Nachbeobachtung bestätigte die niedrige transplantationsbedingte Mortalität (TRM), die wahrscheinlich auf das Fehlen einer systemischen Chemotherapie und den guten Allgemeinzustand der transplantierten Patienten zurückzuführen ist. Die TRM betrug 12,5% bei Patienten, die in der ersten CHR transplantiert wurden, und 13,7% insgesamt. Es traten neun Rezidive auf - vier hämatologische, vier mit Beteiligung des Zentralnervensystems und ein lymphatisches Rezidiv - mit einer medianen Dauer von 4,4 (1,9-25,8) Monaten. Vier der Rezidive wiesen zu Beginn eine IKZF1plus-Signatur auf und entwickelten während der Behandlung eine T3151-Mutation, was eine frühere Vermutung bestätigt, dass IKZF1plus zu einer erhöhten genomischen Instabilität führen kann. Obwohl die Rezidivrate bei den zwei verschiedenen Varianten des BCR-ABL1-Fusionsgens, p190 und p210, ähnlich war (14,6% bzw. 13,6%), war die Zeit bis zum Rezidiv bei p190 kürzer als bei p210 (3,9 vs. 24,3 Monate). Insgesamt traten fünf Todesfälle während der ersten CHR auf (eine Pneumonie während der Induktion, eine Endokarditis bei einem Träger einer mechanischen Aortenklappe und drei nach SCT). In sieben Fällen wurden Mutationen im Abelson murine leukemia viral oncogene homolog 1 (ABL1) gefunden. Die Behandlung wurde auch im Langzeit-Follow-up gut vertragen. So mussten nur sechs Patienten auf einen TKI umgestellt werden, wobei Pleuraergüsse das häufigste unerwünschte Ereignis waren. Somit bestätigt die abschließende Analyse der D-ALBA-Studie (1) die sehr hohen Raten an DFS und OS; (2) dokumentiert, dass frühe molekulare Responder wahrscheinlich nicht rezidivieren; (3) zeigt, dass Patienten langfristig in stabiler CHR ohne systemische Chemotherapie und Transplantation bleiben können; (4) zeigt, dass das Protokoll mit wenigen Rezidiven assoziiert ist, die hauptsächlich in Fällen mit IKZF1plus-Signatur und T315I-Mutationen auftreten; (5) weist auf die vorteilhafte Wirkung der Transplantation bei MRD+-Patienten hin; und (6) bestätigt die niedrige TRM bei allotransplantierten Patienten. Zusammenfassend zeigen die Daten, dass ein chemotherapiefreies Induktions-/Konsolidierungsregime, das auf einer zielgerichteten Strategie (Dasatinib) und einer Immuntherapie (Blinatumomab) basiert, wirksam ist, um bei erwachsenen Ph1-ALL-Patienten ein lang anhaltendes hämatologisches und molekulares Ansprechen zu erzielen, und ebnet damit den Weg für eine neue Ära in der Behandlung dieser Patienten. GFI