Parsaclisib als Zusatztherapie bei suboptimalem Ansprechen auf Ruxolitinib

Parsaclisib ist ein oral verfügbarer, potenter und hochselektiver Inhibitor der Phosphoinositid-3-Kinase Delta (PI3Kδ) der nächsten Generation, der die nachgeschaltete Signaltransduktion des Phosphoinositid-3-Kinase/Protein-Kinase B (PI3K/AKT)-Signalwegs hemmt. Zum Zeitpunkt der Datenbanksperre für die abschließende Analyse waren insgesamt 74 Patienten in die Studie eingeschlossen. Davon nahmen zehn Patienten am Sicherheitsstudienteil 1 teil, während 64 Patienten in die randomisierten Studienteile 2-4 aufgenommen wurden. Von diesen erhielten 32 Patienten eine tägliche bis wöchentliche Dosierung von Parsaclisib, während 42 Patienten täglich Parsaclisib einnahmen. Die mittlere Dauer der Myelofibrose betrug 33,0 Monate, die mittlere Behandlungsdauer mit Ruxolitinib vor Einschluss in die Studie 17,2 Monate. Häufigste Gründe für einen Therapieabbruch unter den in die Studie eingeschlossenen Patienten waren der Wechsel zu einer Open-Label-Studie mit Parsaclisib (n = 16), unerwünschte Ereignisse (n = 13) sowie Krankheitsprogression/fehlende Wirksamkeit und ärztliche Entscheidung (jeweils n = 10). Bemerkenswert ist, dass fünf Patienten die Studienbehandlung abbrachen, um sich einer Transplantation zu unterziehen. Die mediane Behandlungsdauer aller Patienten betrug 11,1 Monate. Insgesamt waren 68% der Patienten ≥6 Monate in Behandlung, 42% ≥12 Monate und 14% ≥24 Monate. Nach 12 Wochen hatten 34 Patienten (46%) eine Milzvolumenreduktion (SVR) von ≥10% erreicht. Diese war höher bei Patienten, die eine tägliche Dosierung erhielten, als bei Patienten, die eine tägliche bis wöchentliche Dosierung verabreicht bekamen. Nach 24 Wochen hatten 25 Patienten eine SVR von ≥10% erreicht - 50,0% bei täglicher Dosierung und 12,5% bei täglicher bis wöchentlicher Dosierung. Zu dem Zeitpunkt war bei 22% der Patienten eine SVR von ≥25% zu beobachten, wobei prozentual mehr dieser Patienten eine tägliche Dosierung erhalten hatten.  Weitere 5% der Patienten hatten eine SVR von ≥35% erreicht. Nach 12 Wochen betrug die mittlere prozentuale Veränderung -31% bei täglicher Dosierung und -21% bei täglicher bis wöchentlicher Dosierung; nach 24 Wochen lag die Veränderung bei -37% bzw. -23%. Der Anteil der Patienten, die nach 12 Wochen eine ≥50%ige Abnahme der Symptomwerte erreichten, bestimmt anhand der Myelofibrosis Symptom Assessment Form bzw. der Myeloproliferative Neoplasms Symptom Assessment Form, betrug 14% bzw. 18% bei täglicher bis wöchentlicher Dosierung und 28% bzw. 32% bei täglicher Dosierung. Die häufigsten nicht-hämatologischen Nebenwirkungen waren Übelkeit (23%), Durchfall (22%), Bauchschmerzen und Müdigkeit (jeweils 19%) sowie Husten und Atemnot (jeweils 18%). Neu aufgetretene Thrombozytopenien vom Grad 3 und 4 wurden bei 19% der Patienten mit täglicher bis wöchentlicher Dosierung und bei 26% bzw. 7% der Patienten mit täglicher Dosierung beobachtet. Sie wurden mit  Dosisunterbrechungen behandelt. Die Hämoglobinwerte blieben stabil. Die medianen PGIC-Werte (Patient Global Impression of Change) in Woche 12 und 24 betrugen 3,0 bzw. 2,0. Insgesamt hatten 47% der Patienten eine Verbesserung des PGIC-Scores nach 12 Wochen und 53% nach 24 Wochen, während sich 8% bzw. 1% zu diesen Zeitpunkten verschlechterten. Dabei war der Anteil der Patienten mit einer Verbesserung sowohl nach 12 als auch nach 24 Wochen in der Gruppe mit täglicher Dosierung etwas höher als in der Gruppe mit täglicher bis wöchentlicher Dosierung. Unerwünschte Ereignisse, die zum Abbruch der Behandlung führten, traten bei 5 von 32 Patienten (16%) auf, die Parsaclisib täglich bis wöchentlich erhielten, und bei 4 von 42 Patienten (9,5%), die Parsaclisib täglich erhielten. Insgesamt führten bei 6 der 74 in die Studie aufgenommenen und behandelten Patienten schwerwiegende unerwünschte Ereignisse (SUE) zum Tod - bei vier mit täglicher bis wöchentlicher Verabreichung von Parsaclisib und bei zwei mit täglicher Verabreichung. Keines der letzteren Ereignisse wurde mit einem der beiden Medikamente in Verbindung gebracht. Die beobachteten Sicherheits-, SVR- und Blutplasmawerte unterstützen somit eher eine tägliche Parsaclisib-Dosierung gegenüber einer täglichen bis wöchentlichen Dosierung. Patienten, die täglich Parsaclisib zusammen mit Ruxolitinib erhielten, zeigten im Vergleich zu jenen, die eine tägliche bis wöchentliche Dosierung erhielten, niedrigere Raten schwerwiegender unerwünschter Ereignisse sowie Ereignisse, die zum Abbruch der Behandlung führten, einschließlich tödlicher Vorkommnisse. Zusammenfassend legen die Studienergebnisse nahe, dass die Zugabe von Parsaclisib zu einer stabilen Ruxolitinib-Therapie bei Patienten mit Myelofibrose, die unzureichend auf eine Ruxolitinib-Monotherapie ansprechen, die Splenomegalie reduzieren und die klinischen Symptome signifikant verbessern kann, ohne die Hämoglobinwerte signifikant zu beeinflussen. Die Sicherheit und Verträglichkeit der Kombination war bei allen getesteten Dosierungsschemata akzeptabel, wobei eine tägliche Dosierung den größten Nutzen bieten könnte.   GFI