TRK-Inhibitor der nächsten Generation zeigt Wirksamkeit

Es wird über eine 62-jährige Patientin mit angeborenem Long-QT-Syndrom Typ 1 und metastasiertem NTRK-Fusion-positivem Azinuszellkarzinom des Pankreas berichtet. Der klinische Verlauf des Pankreaskarzinoms bei dieser Patientin war durch eine Progression unter drei vorangegangenen Chemotherapielinien kompliziert. Nachdem die molekulare Analyse von Tumor-DNA aus einer Leberbiopsie nach dem dritten Tumorprogress eine ETV6-NTRK3-Fusion ergab, begann die Patientin eine Viert-Linientherapie mit Larotrectinib, was zu einem partiellen Ansprechen führte. Nach acht Monaten unter Larotrectinib kam es jedoch zu einem Fortschreiten der Erkrankung. Gemcitabin und nab-Paclitaxel wurden zu Larotrectinib hinzugefügt. Ein Antrag auf Zulassung eines neuen Prüfpräparats für den „compassionate use“ für Repotrectinib, einem TRK-Inhibitor der nächsten Generation, für einen einzelnen Patienten wurde von der US-amerikanischen Arzneimittelbehörde FDA sowie dem UC San Diego Institutional Review Board genehmigt. Daraufhin wurde die Patientin im August 2021 ohne Auswaschphase auf Repotrectinib als Monotherapie umgestellt. Vor Beginn der Behandlung mit Repotrectinib hatte die Patientin einen ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group Performance Status) von 1. Sie berichtete über Bauchschmerzen, Übelkeit, verminderten Appetit, Kopfschmerzen und einen Gewichtsverlust von 30 Pfund innerhalb von drei Monaten. Das EKG vor der Behandlung zeigte ein QTc-Intervall von 421 ms. Die Behandlung mit Repotrectinib wurde mit 160 mg einmal täglich begonnen und nach zwei Wochen ohne nennenswerte Toxizitäten auf 160 mg zweimal täglich erhöht. Computertomographische Aufnahmen unter Repotrectinib zeigten ein partielles Ansprechen. Nach drei Wochen unter Repotrectinib verschwanden ihre krebsbedingten Symptome vollständig. Zu den Nebenwirkungen von Repotrectinib gehörten Schwindel und Durchfall des Schweregrads 1, die die Fortsetzung der Behandlung nicht beeinträchtigten. Unter Repotrectinib zeigte sich keine Verlängerung des QTc-Intervalls <440 ms, was alle acht Wochen kontrolliert wurde. Eine AICD-Therapie (AICD, Automatischer implantierbarer Cardioverter-Defibrillator) wurde nicht eingesetzt. Nach einer Ansprechdauer (DOR) von 11,5 Monaten auf Repotrectinib zeigte sich im CT ein Fortschreiten der Erkrankung. Repotrectinib wurde im November 2022 abgesetzt. In einer Biopsie nach dem Progress war die ursprüngliche ETV6-NTRK3-Fusion nachweisbar ohne Resistenz gegenüber Repotrectinib. Leider kam es unter der anschließenden Chemotherapie zu einem Fortschreiten der Erkrankung, und die Patientin verstarb im Juli 2023. Der Fall unterstreicht die Wirksamkeit und Verträglichkeit von Repotrectinib bei einer Patientin mit sekundärer Resistenz gegen Larotrectinib und angeborenem Long-QT-Syndrom. GFI